肺癌防治康复专栏

【肺癌治疗】肺癌诊疗规范中的肺癌治疗方式-最全

(一)治疗原则

应当采取多学科综合治疗与个体化治疗相结合的原则,即根据患者的机体状况、肿瘤的病理组织学类型和分子分型、侵及范围和发展趋向采取多学科综合治疗的模式,有计划、合理地应用手术、化疗、放疗和分子靶向治疗等手段,以期达到最大程度地延长患者的生存时间、提高生存率、控制肿瘤进展和改善患者的生活质量。

(二)外科手术治疗

1.手术治疗原则:解剖性肺切除术是早期肺癌的主要治疗手段,也是目前临床治愈肺癌的重要方法。肺癌手术分为完全性切除、不完全性切除和不确定性切除。应力争完全性切除,以期达到完整地切除肿瘤,减少肿瘤转移和复发,并且进行精准的病理 TNM 分期,力争分子病理分型,指导术后综合治疗。对于可手术切除的肺癌应当遵守下列外科原则。

(1) 全面的治疗计划和必要的影像学检查(临床分期检查,特别是精确的 N 分期)均应当在手术治疗前完成。充分评估决定手术切除的可能性并制订手术方案。

(2) 尽可能做到肿瘤和区域淋巴结的完全性切除,同时尽量保留有功能的正常肺组织。

(3)电视辅助胸腔镜外科 (video-assistedthoracic surgery,VATS) 是近年来已经成熟的胸部微创手术技术,在没有手术禁忌证的情况下,推荐使用 VATS 及其他微创手段。

(4) 根据患者身体状况,可行解剖性肺切除术(肺叶切除、支气管及血管袖状肺叶切除或全肺切除术)。如果身体状况不允许,则行亚肺叶切除,其中首选解剖性肺段切除,也可行楔形切除。

(5) 解剖性肺段切除术或肺楔形切除术的指征为:

·     患者高龄或低肺功能,或有行肺叶切除术的主要风险;

·     CT 提示肺内周围型病变(指位于肺实质外侧 1/3),且病变直径≤2 cm,并具备以下一个特征:病理证实为腺癌;CT 随诊 1 年以上高度可疑癌;CT 提示磨玻璃样影中实性成份≤50%。

·     切除肺组织切缘距离病变边缘≥2 cm 或切缘距离≥病变直径,术中快速病理为切缘阴性;

·     在决定亚肺叶切除术之前,应对肺门和纵隔淋巴结进行系统采样。目前,早期肺癌亚肺叶切除术式尚属临床研究阶段,鼓励参与临床研究,不能作为标准术式推广。

(6) 完全性切除手术(R0 手术)除完整切除原发病灶外,应当常规进行系统性肺门和纵隔各组淋巴结(N1 和 N2 淋巴结)切除,并标明位置送病理学检查。最少对 3 个纵隔引流区(N2 站)的淋巴结进行清扫或采样,尽量保证淋巴结整块切除。建议右胸淋巴结清除范围为:2R、3a、3p、4R、7-9 组淋巴结和周围软组织,左胸淋巴结清除范围为:4L、5-9 组淋巴结和周围软组织。

(7) 通常情况下术中应依次处理肺静脉、肺动脉,最后处理支气管,或依据术中实际情况决定处理顺序。

(8) 支气管袖状肺叶切除术是在术中快速病理检查保证(包括支气管、肺动脉或静脉断端)切缘阴性的情况下,尽可能保留更多肺组织及肺功能所行的切除范围,术后患者生活质量优于全肺切除术患者。

(9) 肺癌完全性切除术后 6 个月复发或孤立性肺转移者,在排除肺外远处转移及心肺功能等机体状况允许的情况下,可行复发侧余肺切除或肺转移病灶切除。

(10) 心肺功能等机体状况经评估无法接受手术的 I 期和期的 NSCLC 患者,可选择根治性放射治疗、射频消融治疗和药物治疗等。

2.手术适应证:(1)I期和部分A 期 (T1-2N2M0;T3N1-2M0;T4N0-1M0 可完全性切除)NSCLC 和 I 期 SCLC(T1-2N0M0)。(2) 部分期 NSCLC,有单发对侧肺转移,单发脑或肾上腺转移者。(3)临床高度怀疑肺癌的肺内结节,经各种检查无法定性诊断,可手术探查。

3.手术禁忌证: 全身状况不佳,心、肺、肝、肾等重要脏器功能不能耐受手术者。绝大部分诊断明确的期、大部分B 期和部分A 期 NSCLC。

(三)放射治疗

肺癌放疗包括根治性放疗、姑息放疗、辅助放疗和预防性放疗等。

1.放疗的原则:

(1) 根治性放疗适用于 Karnofsky 功能状态评分标准评分≥70 分的患者,包括因医源性或(和)个人因素不能手术的早期 NSCLC、不可切除的局部晚期 NSCLC 和局限期 SCLC。

(2) 姑息性放疗适用于对晚期肺癌原发灶和转移灶的减症治疗。对于 NSCLC 单发脑转移灶手术切除患者可以进行术后全脑放疗,广泛期 SCLC 的胸部放疗。

(3) 辅助放疗适应于术前放疗、术后放疗切缘阳性(R1 和 R2)的患者;外科探查不够的患者或手术切缘近者;对于术后 pN2 阳性的患者,鼓励参加术后放疗的临床研究。

(4) 术后放疗设计应当参考患者手术病理报告和手术记录。

(5) 预防性放疗适用于全身治疗有效的 SCLC 患者全脑放疗。

(6) 同步放化疗适用范围:不能手术的A B 期患者,建议同步放化疗方案为 EP 方案(足叶乙甙 + 顺铂)、NP 方案(长春瑞滨 + 顺铂)和含紫杉类方案。如果患者不能耐受,可以行序贯化放疗。

(7) 接受放化疗的患者,潜在毒副反应会增大,治疗前应当告知患者。放疗设计和实施时,应当注意对肺、心脏、食管和脊髓的保护。治疗过程中应当尽可能避免因毒副反应处理不当导致的放疗非计划性中断。

(8) 采用三维适形放疗、调强放疗技术或图像引导放疗等先进的放疗技术,建议在具有优良的放射物理技术条件下,开展立体放射治疗 (stereotacticbody radiation therapy, SBRT).

(9) 放疗靶区勾画时,推荐增强 CT 定位或 PET-CT 定位。可以参考 PET-CT 的肿瘤生物影像,在增强 CT 定位影像中勾画肿瘤放疗靶区。

(10) 接受放疗或放化疗的患者,治疗休息期间应当予以充分的监测和支持治疗。

2.NSCLC 放疗的适应证:

放疗可用于因身体原因不能手术治疗的早期 NSCLC 患者的根治性治疗、可手术患者的术前及术后辅助治疗、局部晚期病灶无法切除患者的局部治疗和晚期不可治愈患者的重要姑息治疗手段。

I 期 NSCLC 患者因医学条件不适合手术或拒绝手术时,大分割放射治疗是有效的根治性治疗手段,推荐 SBRT。分割原则应是大剂量、少分次、短疗程,分割方案可根据病灶部位、距离胸壁的距离等因素综合考虑,通常给予总剂量≥100 Gy。制订 SBRT 计划时,应充分考虑、谨慎评估危及器官组织如脊髓、食管、气管、心脏、胸壁及臂丛神经等的放疗耐受剂量。

对于接受手术治疗的 NSCLC 患者,如果术后病理手术切缘阴性而纵隔淋巴结阳性(pN2 期),除了常规接受术后辅助化疗外,建议加用术后放疗,建议采用先化疗后序贯放疗的顺序。对于切缘阳性的 pN2 期肿瘤,如果患者身体许可,建议采用术后同步化疗。对切缘阳性的患者,放疗应当尽早开始。

对于因身体原因不能接受手术的-期 NSCLC 患者,如果身体条件许可,应当给予适形放疗结合同步化疗。对于有临床治愈希望的患者,在接受放疗或同步放化疗时,通过更为适形的放疗计划和更为积极的支持治疗,尽量减少治疗时间的中断或治疗剂量的降低。

对于有广泛转移的期 NSCLC 患者,部分患者可以接受原发灶和转移灶的放射治疗以达到姑息减症的目的。当患者全身治疗获益明显时,可以考虑采用 SBRT 技术治疗残存的原发灶和(或)寡转移灶,争取获得潜在根治效果。

3.SCLC 放疗的适应证:

放化疗综合治疗是局限期 SCLC 的标准治疗。局限期患者建议初始治疗就行同步化放疗或先行 2 个周期诱导化疗后行同步化放疗。如果患者不能耐受,也可行序贯化放疗。如果病情允许,局限期 SCLC 的放射治疗应当尽早开始,可以考虑与第 1 或第 2 个周期化疗同步进行。如果病灶巨大,放射治疗导致肺损伤的风险过高的话,也可以考虑在第 3 个周期化疗时同步放疗。

对于广泛期 SCLC 患者,远处转移灶经化疗控制后加用胸部放疗也可以提高肿瘤控制率,延长生存期。

4.预防性脑照射:

局限期 SCLC 患者,在胸内病灶经治疗达到完全缓解后推荐行预防性脑照射,达到部分缓解的患者也推荐行预防性脑照射。广泛期 SCLC 在化疗有效的情况下,行预防性脑照射亦可降低 SCLC 脑转移发生的风险。预防性脑照射推荐时间为所有化放疗结束后 3 周左右进行,之前应行增强脑核磁检查以排除脑转移,建议全脑放疗剂量为 25 Gy,2 周内分 10 次完成。

SCLC 全脑预防照射的决定应当是医患双方充分讨论,根据每例患者的情况权衡利弊后确定。

5.晚期肺癌患者的姑息放疗:

晚期肺癌患者姑息放疗的主要目的是为了解决因原发灶或转移灶导致的局部压迫症状、骨转移导致的疼痛以及脑转移导致的神经症状等。对于此类患者可以考虑采用低分割照射技术,使患者更方便得到治疗,同时可以更迅速地缓解症状。

6.治疗效果:

放射治疗的疗效评价按照 WHO 实体瘤疗效评价标准 (RECIST) 进行。

7.防护:

采用常规的放疗技术,应当注意对肺、心脏、食管和脊髓的保护,以避免对身体重要器官的严重放射性损伤。急性放射性肺损伤参照国际肿瘤放射治疗协作组急性放射损伤分级标准。

(四)药物治疗

肺癌的药物治疗包括化疗和分子靶向治疗。化疗分为姑息化疗、辅助化疗和新辅助化疗,应当严格掌握治疗的适应证,在肿瘤内科医师主导下进行。化疗应当充分考虑患者的病情、体力状况,评估患者可能的获益和对治疗的承受能力,及时评估疗效,密切监测并有效防治不良反应。

化疗的适应证为:美国东部肿瘤协作组 (ECOG) 体力状况(PS)评分≤2 分,重要脏器功能可耐受化疗,对于 SCLC 的化疗,PS 评分可放宽到 3 分。鼓励患者参加临床试验。

1.晚期 NSCLC 患者的药物治疗:

(1) 一线药物治疗。

含铂两药方案是标准的一线化疗方案,在化疗基础上可联合血管内皮抑素;EGFR 基因敏感突变或 ALK 融合基因阳性患者,可以有针对性地选择靶向药物治疗。目前可选用的治疗药物见表 2、3。

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对一线治疗达到疾病控制(完全缓解、部分缓解和稳定)的患者,可选择维持治疗。目前同药维持治疗有循证医学证据支持的药物有培美曲塞(非鳞癌)和吉西他滨;有循证医学证据支持的换药维持治疗的药物有培美曲塞(非鳞癌),对于 EGFR 基因敏感突变患者可以选择表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 进行维持治疗。

 

(2) 二线药物治疗。

二线治疗可选择的药物包括多西紫杉醇、培美曲塞和 EGFR-TKI。EGFR 基因敏感突变的患者,如果一线和维持治疗时没有应用 EGFR-TKI,二线治疗时应优先应用 EGFR-TKI;对于 EGFR 基因敏感突变阴性的患者,应优先考虑化疗(表 4)。

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(3) 三线药物治疗。

可选择 EGFR-TKI 或参加临床试验。

2.不能手术切除的局部晚期 NSCLC 患者的物治疗:推荐放疗、化疗联合,根据具体情况可选择同步或序贯化放疗。

3.术后辅助治疗:完全切除的期 NSCLC 患者,推荐含铂两药方案术后辅助化疗 4 个周期。具有高危险因素的 lB 期患者可以考虑选择性地进行辅助化疗。高危因素包括:分化差、神经内分泌、(除外分化好的神经内分泌癌)、脉管受侵、楔形切除、肿瘤直径 >4 cm、脏层胸膜受累和淋巴结清扫不充分等。

辅助化疗一般在术后 3~4 周开始,患者术后体力状况需基本恢复正常。

4.新辅助化疗:对可切除的期 NSCLC 患者可选择 2 个周期的含铂两药方案行术前短程新辅助化疗。手术一般在化疗结束后 2-4 周进行。

5.SCLC 患者的药物治疗:局限期 SCLC 患者推荐化疗、手术和放疗为主的综合治疗。一线化疗方案推荐 EP 方案或 EC 方案(足叶乙甙 + 卡铂)。广泛期 SCLC 患者推荐化疗为主的综合治疗。一线化疗方案推荐 EP 方案、EC 方案或 lP 方案(顺铂 + 伊立替康)或 IC 方案(卡铂 + 伊立替康)。

3 个月内疾病复发进展患者推荐进入临床试验。3~6 个月内复发者推荐拓扑替康、伊立替康、吉西他滨或紫杉醇治疗。6 个月后疾病进展者可选择初始治疗方案。常用的 SCLC 化疗方案见表 5。

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6.化疗的原则:

·     (1) Karnofsky 功能状态评分 <60 分或 ecog>2 分的患者不宜进行化疗。

·     (2) 白细胞 <3.0×109/L ,中性粒细胞 <1.5×109/L,血小板 <6×109/L,红细胞 <2×1012/L,血红蛋白 <8.0 g/dl 的患者原则上不宜化疗。

·     (3) 患者肝、肾功能异常,实验室指标超过正常值上限的 2 倍,或有严重并发症和感染、发热、出血倾向者不宜化疗。

·     (4) 在化疗过程中,如果出现以下情况应当考虑停药或更换方案:治疗 2 个周期后病变进展,或在化疗周期的休息期间病情恶化者,应当停止原方案治疗,酌情选用其他化疗方案或治疗方式;出现美国国家癌症研究所常见不良反应事件评价标准(4.0 版)≥3 级不良反应,对患者生命有明显威胁时,应当停药,并在下次治疗时改用其他方案。

·     (5) 必须强调治疗方案的规范化和个体化。必须遵循化疗的基本原则和要求。

·     (6) 化疗的疗效评价按照 RECIST 标准进行。

(五)NSCLC 的分期治疗模式

1. I 期 NSCLC 患者的综合治疗:(1) 首选外科手术治疗,包括肺叶切除加系统性肺门和纵隔淋巴结清除术,可采用 VATS 或开胸等术式。(2) 对于高龄或低肺功能的部分 lA 期 NSCLC 患者可以考虑行解剖性肺段或楔形切除术加系统性肺门、纵隔淋巴结清除或采样术。(3) 完全切除的 IA、IB 期 NSCLC 肺癌患者不推荐常规应用术后辅助化疗、放射治疗及靶向药物治疗等。但具有高危险因素的 IB 期患者可以选择性地考虑进行辅助化疗。(4) 切缘阳性的 I 期肺癌推荐再次手术,任何原因无法再次手术的患者,推荐术后化疗联合放疗。(5) 对于有严重的内科合并症、高龄、拒绝手术的患者可采用大分割根治性放射治疗。

2.期 NSCLC 患者的综合治疗:(1) 首选外科手术治疗,解剖性肺切除加系统性肺门和纵隔淋巴结清除或采样术。(2) 对高龄或低肺功能的患者可以考虑行解剖性肺段或楔形切除术加系统性肺门和纵隔淋巴结清除或采样术。(3) 完全性切除的期 NSCLC 患者推荐术后辅助化疗。(4) 当肿瘤侵犯壁层胸膜或胸壁时应当行整块胸壁切除。切除范围至少距病灶最近的肋骨上、下缘各 2 cm,受侵肋骨切除长度至少应当距肿瘤 5 cm。(5) 切缘阳性的期肺癌推荐再次手术,任何原因无法再次手术的患者,推荐术后化疗联合放疗。

3期 NSCLC 患者的综合治疗:局部晚期 NSCLC 是指 TNM 分期为期的患者。多学科综合治疗是期 NSCLC 的最佳选择。局部晚期 NSCLC 分为可切除和不可切除两大类。

(1) 可切除的局部晚期 NSCLC 包括:

·     T3 Nl 期的 NSCLC 患者,首选手术治疗,术后行辅助化疗。

·     N2 期 NSCLC 患者,影像学检查发现单组纵隔淋巴结肿大并且直径 <3 cm 或两组纵隔淋巴结肿大但没有融合,并且估计能完全切除的病例,应接受以外科手术治疗为主的综合治疗;有条件的医院推荐行术前纵隔镜、EBUS-TBNA 或超声内镜引导下细针穿刺活检术( EUS guided fine needle aspiration,EUS-FNA) 检查,明确 N2 分期后行术前新辅助化疗,然后行手术治疗。对于纵隔淋巴结融合、固定的患者,应行化疗、放疗或同步化放疗;治疗后 N2 降期特别是降至 N0、且经重新分期评估排除远处转移者,结合患者的机体状况,推荐手术治疗。

·     一些 T4N0-1 期的 NSCLC 患者:(a) 相同肺叶内存在卫星结节的患者:首选治疗为手术切除,也可选择术前新辅助化疗,术后进行辅助化疗。(b) 其他可切除的 T4N0-1 期 NSCLC 患者:可酌情首选新辅助化疗,也可选择手术切除。如为完全性切除,考虑术后辅助化疗。如切缘阳性,术后行放疗和辅助化疗。

·     肺上沟瘤的治疗:部分可手术患者,建议可考虑先行术前新辅助同步放化疗,经再评估有手术指征的患者给予手术治疗和术后辅助化疗;对于不能手术的肺上沟瘤,则行根治性放疗联合化疗。

(2) 不可切除的局部晚期 NSCLC 患者包括:

·     影像学检查提示纵隔融合状肿大淋巴结,纵隔镜、EBUS-TBNA 或 EUS-FNA 检查证实为阳性的 NSCLC。

·     T4N2-3 的患者。

·     胸膜转移结节、恶性胸水和恶性心包积液的患者,新分期已经归类为 Ml,不适于手术切除的患者,部分病例可采用胸腔镜胸膜活检或胸膜固定术。

·     不可切除的局部晚期 NSCLC 首选治疗为同步化放疗。

4期 NSCLC 患者的治疗:期 NSCLC 患者在开始治疗前,应先获取肿瘤组织进行 EGFR 和 ALK 基因的检测,根据 EGFR 和 ALK 基因状况决定相应的治疗策略。期 NSCLC 以全身治疗为主要手段,治疗目的是提高患者生活质量、延长生存期。

(1) 孤立性脑转移的期 NSCLC 患者的治疗:

·     孤立性脑转移而肺部病变又可切除的 NSCLC 患者,脑部病变可手术切除或采用立体定向放射治疗,胸部原发病变则按分期治疗原则进行。

·     孤立性肾上腺转移而肺部病变又可切除的 NSCLC 患者,肾上腺病变可考虑手术切除,胸部原发病变则按分期治疗原则进行。

·     对侧肺或同侧肺其他肺叶的孤立结节,可分别按 2 个原发瘤各自的分期进行治疗。

(2)期 NSCLC 患者的全身治疗:

·     EGFR 基因敏感突变的期 NSCLC 患者推荐 EGFR-TKI - 线治疗,ALK 融合基因阳性患者推荐克唑替尼一线治疗。

·     EGFR 基因敏感突变和 ALK 融合基因阴性或突变状况未知的期 NSCLC 患者,如果 ECOGPS 评分为 0~1 分,应当尽早开始含铂两药的全身化疗。对不适合铂类药物治疗的患者,可考虑非铂类两药联合方案化疗。

·     ECOG PS 评分为 2 分的晚期 NSCLC 患者应给予单药化疗,但对 ECOG PS 评分 >2 分的患者不建议使用细胞毒类药物化疗。

·     目前的证据不支持将年龄因素作为选择化疗方案的依据。

·     二线治疗可选择的药物包括多西紫杉醇、培美曲塞和 EGFR-TKI。EGFR 基因敏感突变的患者,如果一线和维持治疗时没有应用 EGFR-TKI,二线治疗时应优先应用 EGFR-TKI;对于 EGFR 基因敏感突变阴性的患者,应优先考虑化疗。

·     ECOG PS 评分 >2 分的期 NSCLC 患者,一般不能从化疗中获益,建议采用最佳支持治疗。

·     在全身治疗基础上针对具体的局部情况,可以选择恰当的局部治疗方法以求改善症状、提高生活质量。

(六)SCLC 的分期治疗模式

1.I 期 SCLC 患者:手术 + 辅助化疗(EP 方案或 EC 方案,4-6 个周期)。术后推荐行预防性脑照射 (PCI).

2期 SCLC 患者:化、放疗联合。(1) 可选择序贯或同步化放疗。(2) 序贯治疗推荐 2 个周期诱导化疗后同步化放疗。(3) 达到疾病控制者,推荐行 PCI。

3期 SCLC 患者:化疗为主的综合治疗。一线推荐 EP 方案或 EC 方案、lP 方案、IC 方案。3 个月内疾病复发进展患者推荐进入临床试验。3~6 个月内复发者推荐拓扑替康、伊立替康、吉西他滨或紫杉醇治疗。6 个月后疾病进展可选择初始治疗方案。化疗有效患者建议行 PCI。